L'amylose dérivée de l'apolipoprotéine A-I (apoA-I) humaine peut se présenter avec des dépôts de protéines de type sauvage (Wt) dans des plaques athérosclérotiques ou sous une forme héréditaire dans laquelle les variants de l'apoA-I se déposent causant une défaillance de plusieurs organes. Plus de 15 variants d'apoA-I amyloïdogènes de remplacement d'un seul acide aminé ont été décrits, mais les mécanismes moléculaires impliqués dans la pathologie associée à l'amyloïde restent largement inconnus. Ici, nous avons étudié par fluorescence et approches biochimiques les stabilités et les propensions à agréger deux variants de l'apoA-I associés à la maladie, l'apoA-IGly26Arg, associé à la polyneuropathie et au dysfonctionnement rénal, et l'apoA-ILys107-0, impliqué dans l'amylose dans l'athérosclérose sévère. Les résultats ont montré que les deux variantes partagent des propriétés structurelles communes, notamment une stabilité réduite par rapport à Wt apoA-I et une structure plus flexible qui donne lieu à la formation d'états partiellement pliés. Fait intéressant, cependant, des caractéristiques distinctes semblent déterminer leurs mécanismes pathogènes. ApoA-ILys107-0 a une propension accrue à s'agréger à un pH physiologique et dans un microenvironnement pro-inflammatoire que Wt apoA-I, alors que apoA-IGly26Arg a provoqué une activation des macrophages, stimulant ainsi l'inflammation chronique locale. Nos résultats suggèrent fortement que certaines mutations naturelles dans les variants de l'apoA-I provoquent une tendance à l'agrégation des protéines, mais en outre, l'interaction spécifique de différents variants avec les macrophages peut contribuer au stress cellulaire et à la toxicité de l'amylose héréditaire.

La amiloidosis derivada de apolipoproteína A-I (apoA-I) humana puede presentarse con depósitos de proteínas de tipo salvaje (Wt) en placas ateroscleróticas o como una forma hereditaria en la que se depositan variantes de apoA-I que causan insuficiencia orgánica múltiple. Se han descrito más de 15 variantes de apoA-I amiloidogénicas de reemplazo de aminoácidos individuales, pero los mecanismos moleculares implicados en la patología asociada a amiloide siguen siendo en gran parte desconocidos. Aquí, hemos investigado mediante enfoques de fluorescencia y bioquímicos las estabilidades y propensiones a la agregación de dos variantes de apoA-I asociadas a la enfermedad, apoA-IGly26Arg, asociada con polineuropatía y disfunción renal, y apoA-ILys107-0, implicada en la amiloidosis en la aterosclerosis grave. Los resultados mostraron que ambas variantes comparten propiedades estructurales comunes, incluida la disminución de la estabilidad en comparación con Wt apoA-I y una estructura más flexible que da lugar a la formación de estados parcialmente plegados. Curiosamente, sin embargo, las características distintas parecen determinar sus mecanismos patógenos. ApoA-ILys107-0 tiene una mayor propensión a agregarse a pH fisiológico y en un microambiente proinflamatorio que Wt apoA-I, mientras que apoA-IGly26Arg provocó la activación de macrófagos, estimulando así la inflamación crónica local. Nuestros resultados sugieren fuertemente que algunas mutaciones naturales en las variantes de apoA-I provocan la tendencia de la proteína a agregarse, pero además la interacción específica de diferentes variantes con macrófagos puede contribuir al estrés celular y la toxicidad en la amiloidosis hereditaria.

Human apolipoprotein A-I (apoA-I)-derived amyloidosis can present with either wild-type (Wt) protein deposits in atherosclerotic plaques or as a hereditary form in which apoA-I variants deposit causing multiple organ failure. More than 15 single amino acid replacement amyloidogenic apoA-I variants have been described, but the molecular mechanisms involved in amyloid-associated pathology remain largely unknown. Here, we have investigated by fluorescence and biochemical approaches the stabilities and propensities to aggregate of two disease-associated apoA-I variants, apoA-IGly26Arg, associated with polyneuropathy and kidney dysfunction, and apoA-ILys107-0, implicated in amyloidosis in severe atherosclerosis. Results showed that both variants share common structural properties including decreased stability compared to Wt apoA-I and a more flexible structure that gives rise to formation of partially folded states. Interestingly, however, distinct features appear to determine their pathogenic mechanisms. ApoA-ILys107-0 has an increased propensity to aggregate at physiological pH and in a pro-inflammatory microenvironment than Wt apoA-I, whereas apoA-IGly26Arg elicited macrophage activation, thus stimulating local chronic inflammation. Our results strongly suggest that some natural mutations in apoA-I variants elicit protein tendency to aggregate, but in addition the specific interaction of different variants with macrophages may contribute to cellular stress and toxicity in hereditary amyloidosis.

يمكن أن يظهر داء النشوانية المشتق من البروتين الشحمي البشري A - I (apoA - I) مع رواسب بروتينية من النوع البري (WT) في لويحات تصلب الشرايين أو كشكل وراثي تترسب فيه متغيرات apoA - I مما يتسبب في فشل العديد من الأعضاء. تم وصف أكثر من 15 نوعًا من متغيرات apoA - I أحادية الحمض الأميني، لكن الآليات الجزيئية المشاركة في علم الأمراض المرتبط بالأميلويد لا تزال غير معروفة إلى حد كبير. هنا، قمنا بالتحقيق من خلال الفلورة والنهج البيوكيميائية في الثبات والميول إلى تجميع اثنين من متغيرات apoA - I المرتبطة بالمرض، apoA - IGly26Arg، المرتبطة باعتلال الأعصاب واختلال وظائف الكلى، و apoA - ILys107 -0، المتورطة في الأميلويد في تصلب الشرايين الحاد. أظهرت النتائج أن كلا المتغيرين يشتركان في خصائص هيكلية مشتركة بما في ذلك انخفاض الاستقرار مقارنة بالوزن apoA - I وهيكل أكثر مرونة يؤدي إلى تكوين حالات مطوية جزئيًا. ومن المثير للاهتمام، مع ذلك، يبدو أن السمات المميزة تحدد آلياتها المسببة للأمراض. ApoA - ILys107 -0 لديه ميل متزايد للتجمع عند درجة الحموضة الفسيولوجية وفي بيئة دقيقة مؤيدة للالتهابات من وزن apoA - I، في حين أن apoA - IGly26Arg أثار تنشيط البلاعم، وبالتالي تحفيز الالتهاب المزمن المحلي. تشير نتائجنا بقوة إلى أن بعض الطفرات الطبيعية في متغيرات apoA - I تثير ميل البروتين إلى التكتل، ولكن بالإضافة إلى ذلك، قد يساهم التفاعل المحدد للمتغيرات المختلفة مع الضامة في الإجهاد الخلوي والسمية في الداء النشواني الوراثي.