Il a été démontré que les petites molécules sont des sondes puissantes et sélectives pour comprendre la physiologie cellulaire. Ici, nous montrons que les imidazo[1,2-a]pyridines et les imidazo[1,2-a]pyrimidines composent une classe de composés qui ciblent les processus cellulaires essentiels et conservés. En utilisant des essais chimiogénomiques validés chez Saccharomyces cerevisiae, nous avons découvert que deux composés étroitement apparentés, une imidazo[1,2-a]pyridine et une -pyrimidine qui diffèrent par un seul atome, ont des mécanismes d'action nettement différents in vivo. La 2-phényl-3-nitroso-imidazo [1,2-a]pyridine était toxique pour les souches de levure présentant des défauts de transport d'électrons et de fonctions mitochondriales et provoquait une fragmentation mitochondriale, ce qui suggère que le composé 13 agit en perturbant les mitochondries. En revanche, la 2-phényl-3-nitroso-imidazo[1,2-a]pyrimidine a agi comme un poison d'ADN, causant des dommages à l'ADN nucléaire et induisant une mutagenèse. Nous avons comparé le composé 15 à des agents chimiothérapeutiques connus et avons constaté que la résistance nécessitait des voies de réparation de l'ADN intactes. Ainsi, des changements subtils dans la structure des imidazo-pyridines et des -pyrimidines modifient considérablement à la fois le ciblage intracellulaire de ces composés et leurs effets in vivo. D'un intérêt particulier, ces différents modes d'action étaient évidents dans des expériences sur des cellules humaines, suggérant que les profils chimico-génétiques obtenus chez la levure sont récapitulés dans des cellules cultivées, indiquant que nos observations chez la levure peuvent : (1) être exploitées pour déterminer le mécanisme d'action dans les cellules de mammifères et (2) suggérer de nouvelles relations structure-activité.

Se ha demostrado que las moléculas pequeñas son sondas potentes y selectivas para comprender la fisiología celular. Aquí, mostramos que las imidazo[1,2-a]piridinas y las imidazo[1,2-a]pirimidinas componen una clase de compuestos que se dirigen a procesos celulares esenciales y conservados. Usando ensayos quimiogenómicos validados en Saccharomyces cerevisiae, descubrimos que dos compuestos estrechamente relacionados, una imidazo[1,2-a]piridina y una -pirimidina que difieren en un solo átomo, tienen mecanismos de acción in vivo claramente diferentes. La 2-fenil-3-nitroso-imidazo [1,2-a]piridina era tóxica para las cepas de levadura con defectos en el transporte de electrones y las funciones mitocondriales y causaba fragmentación mitocondrial, lo que sugiere que el compuesto 13 actúa alterando las mitocondrias. Por el contrario, la 2-fenil-3-nitroso-imidazo [1,2-a]pirimidina actuó como un veneno para el ADN, causando daño al ADN nuclear e induciendo mutagénesis. Comparamos el compuesto 15 con agentes quimioterapéuticos conocidos y encontramos que la resistencia requería vías de reparación del ADN intactas. Por lo tanto, los cambios sutiles en la estructura de las imidazo-piridinas y -pirimidinas alteran drásticamente tanto el direccionamiento intracelular de estos compuestos como sus efectos in vivo. De particular interés, estos diferentes modos de acción fueron evidentes en experimentos en células humanas, lo que sugiere que los perfiles químico-genéticos obtenidos en levaduras se recapitulan en células cultivadas, lo que indica que nuestros hallazgos en levaduras pueden: (1) aprovecharse para determinar el mecanismo de acción en células de mamíferos y (2) sugerir nuevas relaciones estructura-actividad.

Small molecules have been shown to be potent and selective probes to understand cell physiology. Here, we show that imidazo[1,2-a]pyridines and imidazo[1,2-a]pyrimidines compose a class of compounds that target essential, conserved cellular processes. Using validated chemogenomic assays in Saccharomyces cerevisiae, we discovered that two closely related compounds, an imidazo[1,2-a]pyridine and -pyrimidine that differ by a single atom, have distinctly different mechanisms of action in vivo. 2-phenyl-3-nitroso-imidazo[1,2-a]pyridine was toxic to yeast strains with defects in electron transport and mitochondrial functions and caused mitochondrial fragmentation, suggesting that compound 13 acts by disrupting mitochondria. By contrast, 2-phenyl-3-nitroso-imidazo[1,2-a]pyrimidine acted as a DNA poison, causing damage to the nuclear DNA and inducing mutagenesis. We compared compound 15 to known chemotherapeutics and found resistance required intact DNA repair pathways. Thus, subtle changes in the structure of imidazo-pyridines and -pyrimidines dramatically alter both the intracellular targeting of these compounds and their effects in vivo. Of particular interest, these different modes of action were evident in experiments on human cells, suggesting that chemical–genetic profiles obtained in yeast are recapitulated in cultured cells, indicating that our observations in yeast can: (1) be leveraged to determine mechanism of action in mammalian cells and (2) suggest novel structure–activity relationships.

وقد ثبت أن الجزيئات الصغيرة تكون مجسات قوية وانتقائية لفهم فسيولوجيا الخلية. هنا، نظهر أن إيميدازو[1،2 - a]بيريدين وإيميدازو[1،2 - a] بيرميدين يؤلفان فئة من المركبات التي تستهدف العمليات الخلوية الأساسية المحفوظة. باستخدام فحوصات كيميائية جينية تم التحقق منها في Saccharomyces cerevisiae، اكتشفنا أن مركبين مرتبطين ارتباطًا وثيقًا، وهما imidazo [1،2 - a]pyridine و - pyrimidine اللذان يختلفان عن ذرة واحدة، لهما آليات عمل مختلفة بشكل واضح في الجسم الحي. 2 - phenyl -3 - nitroso - imidazo [1،2 - a]pyridine كان سامًا لسلالات الخميرة مع عيوب في نقل الإلكترون ووظائف الميتوكوندريا وتسبب في تجزئة الميتوكوندريا، مما يشير إلى أن المركب 13 يعمل عن طريق تعطيل الميتوكوندريا. على النقيض من ذلك، كان البيريميدين 2 -فينيل-3-نيتروسو- إيميدازو [1،2 - a] بمثابة سم للحمض النووي، مما تسبب في تلف الحمض النووي وإحداث طفرات. قارنا المركب 15 بالعلاج الكيميائي المعروف ووجدنا أن المقاومة تتطلب مسارات إصلاح الحمض النووي السليمة. وبالتالي، فإن التغيرات الطفيفة في بنية الإيميدازو- بيريدينات والبيريميدينات تغير بشكل كبير كل من الاستهداف داخل الخلايا لهذه المركبات وتأثيراتها في الجسم الحي. ومما له أهمية خاصة، أن أنماط العمل المختلفة هذه كانت واضحة في التجارب على الخلايا البشرية، مما يشير إلى أن الملامح الوراثية الكيميائية التي تم الحصول عليها في الخميرة يتم تلخيصها في الخلايا المستزرعة، مما يشير إلى أن ملاحظاتنا في الخميرة يمكن: (1) الاستفادة منها لتحديد آلية العمل في خلايا الثدييات و (2) اقتراح علاقات جديدة بين البنية والنشاط.