Les protéines d'échange directement activées par l'AMPc (Epacs) sont abondamment exprimées dans les tubules rénaux. Nous avons utilisé des outils génétiques et pharmacologiques en combinaison avec des approches équilibrées, électrophysiologiques et biochimiques pour examiner le rôle des Epac1 et Epac2 dans la manipulation du sodium rénal. Nous démontrons que les souris Epac1-/- et Epac2-/- présentent une anti-natriurèse retardée à la restriction sodique alimentaire malgré des niveaux d'aldostérone augmentés. Cela a été associé à une réponse significativement plus faible à l'amiloride bloquant le canal Na+ épithélial (ENaC), à une activité réduite de l'ENaC dans les conduits collecteurs ouverts en deux parties et à un traitement post-traductionnel défectueux des sous-unités α et γENaC chez les souris KO nourries avec un régime déficient en Na+. La délétion concomitante des deux isoformes a entraîné une natriurèse légèrement plus importante, mais a encore augmenté les niveaux d'aldostérone. Les bloqueurs d'Epac2 ESI-05 et les bloqueurs d'Epac1&2 ESI-09 ont diminué l'activité de l'ENaC chez les souris Epac WT maintenues dans le régime alimentaire déficient en Na+ mais pas dans le régime alimentaire normal. Les injections d'ESI-09 ont entraîné une natriurèse chez les souris Epac WT soumises à un régime pauvre en Na+, causée par l'inhibition de l'ENaC. En résumé, nos résultats démontrent des actions similaires mais non redondantes d'Epac1 et d'Epac2 dans la stimulation de l'activité de l'ENaC lors des variations de la consommation de sel alimentaire. Nous supposons que l'inhibition de la signalisation Epac pourrait être déterminante dans le traitement des états hypertendus associés à une suractivation de l'ENaC.

Las proteínas de intercambio activadas directamente por AMPc (Epacs) se expresan abundantemente en los túbulos renales. Utilizamos herramientas genéticas y farmacológicas en combinación con enfoques de equilibrio, electrofisiológicos y bioquímicos para examinar el papel de Epac1 y Epac2 en el manejo renal del sodio. Demostramos que los ratones Epac1-/- y Epac2-/- exhiben una antinatriuresis retardada a la restricción de sodio en la dieta a pesar del aumento de los niveles de aldosterona. Esto se asoció con una respuesta significativamente menor al bloqueador del canal epitelial de Na+ (ENaC) amilorida, una reducción de la actividad de ENaC en los conductos colectores de apertura dividida y un procesamiento postraduccional defectuoso de las subunidades α y γENaC en los ratones KO alimentados con una dieta deficiente en Na+. La eliminación concomitante de ambas isoformas condujo a una natriuresis ligeramente mayor, pero aumentó aún más los niveles de aldosterona. El bloqueador de Epac2 ESI-05 y el bloqueador de Epac1y2 ESI-09 disminuyeron la actividad de ENaC en ratones Epac WT mantenidos en la dieta deficiente en Na+ pero no en la dieta regular. Las inyecciones de ESI-09 condujeron a natriuresis en ratones Epac WT con la dieta deficiente en Na+, que fue causada por la inhibición de ENaC. En resumen, nuestros resultados demuestran acciones similares pero no redundantes de Epac1 y Epac2 en la estimulación de la actividad de ENaC durante las variaciones en la ingesta de sal en la dieta. Especulamos que la inhibición de la señalización de Epac podría ser instrumental en el tratamiento de estados hipertensivos asociados con la sobreactivación de ENaC.

Exchange proteins directly activated by cAMP (Epacs) are abundantly expressed in the renal tubules. We used genetic and pharmacological tools in combination with balance, electrophysiological, and biochemical approaches to examine the role of Epac1 and Epac2 in renal sodium handling. We demonstrate that Epac1-/- and Epac2-/- mice exhibit a delayed anti-natriuresis to dietary sodium restriction despite augmented aldosterone levels. This was associated with a significantly lower response to the epithelial Na+ channel (ENaC) blocker amiloride, reduced ENaC activity in split-opened collecting ducts, and defective posttranslational processing of α and γENaC subunits in the KO mice fed with a Na+-deficient diet. Concomitant deletion of both isoforms led to a marginally greater natriuresis but further increased aldosterone levels. Epac2 blocker ESI-05 and Epac1&2 blocker ESI-09 decreased ENaC activity in Epac WT mice kept on the Na+-deficient diet but not on the regular diet. ESI-09 injections led to natriuresis in Epac WT mice on the Na+-deficient diet, which was caused by ENaC inhibition. In summary, our results demonstrate similar but nonredundant actions of Epac1 and Epac2 in stimulation of ENaC activity during variations in dietary salt intake. We speculate that inhibition of Epac signaling could be instrumental in treatment of hypertensive states associated with ENaC overactivation.

يتم التعبير عن بروتينات التبادل التي يتم تنشيطها مباشرة بواسطة cAMP (Epacs) بكثرة في الأنابيب الكلوية. استخدمنا الأدوات الوراثية والدوائية جنبًا إلى جنب مع أساليب التوازن والفسيولوجيا الكهربية والكيمياء الحيوية لفحص دور Epac1 و Epac2 في التعامل مع الصوديوم الكلوي. نثبت أن فئران Epac1 -/- و Epac2 -/- تظهر تأخرًا في تناول مضادات صوديوم الصوديوم على الرغم من زيادة مستويات الألدوستيرون. ارتبط ذلك باستجابة أقل بكثير لأميلوريد حاصرات قناة الصوديوم الظهارية (ENaC)، وانخفاض نشاط قناة الصوديوم الظهارية في قنوات التجميع المفتوحة، والمعالجة بعد الترجمة المعيبة للوحدات الفرعية α و γENaC في فئران KO التي تتغذى على نظام غذائي يعاني من نقص الصوديوم. أدى الحذف المصاحب لكلا الشكلين المتساويين إلى زيادة هامشية في إدرار الصوديوم ولكن زيادة مستويات الألدوستيرون. حاصرات Epac2 ESI -05 و حاصرات Epac1 و2 ESI -09 قللت من نشاط ENaC في فئران Epac WT التي تم الحفاظ عليها في النظام الغذائي الذي يعاني من نقص الصوديوم ولكن ليس في النظام الغذائي العادي. أدت حقن ESI -09 إلى إدرار الصوديوم في فئران Epac WT في النظام الغذائي الذي يعاني من نقص الصوديوم، والذي كان سببه تثبيط ENaC. باختصار، تظهر نتائجنا إجراءات مماثلة ولكن غير زائدة من Epac1 و Epac2 في تحفيز نشاط ENaC أثناء الاختلافات في تناول الملح الغذائي. نتوقع أن تثبيط إشارات EPAC يمكن أن يكون مفيدًا في علاج حالات ارتفاع ضغط الدم المرتبطة بزيادة نشاط ENaC.