Le domaine Jumonji 6 (JMJD6) est un membre de la famille des protéines contenant le domaine Jumonji C. Par rapport aux autres membres de la famille, l'activité cellulaire de JMJD6 n'est toujours pas clairement définie et sa fonction biologique est encore largement inexplorée. Ici, nous rapportons que JMJD6 est physiquement associé au suppresseur de tumeur p53. Nous avons démontré que JMJD6 agit comme une lysyl hydroxylase dépendante de l'α-cétoglutarate et du Fe(II) pour catalyser l'hydroxylation de p53. Nous avons constaté que p53 existe bien en tant que protéine hydroxylée in vivo et que l'hydroxylation se produit principalement sur la lysine 382 de p53. Nous avons montré que JMJD6 antagonise l'acétylation de p53, favorise l'association de p53 avec son régulateur négatif MDMX, et réprime l'activité transcriptionnelle de p53. L'épuisement de JMJD6 améliore l'activité transcriptionnelle de p53, arrête les cellules en phase G1, favorise l'apoptose cellulaire et sensibilise les cellules à la mort cellulaire induite par l'agent endommageant l'ADN. Il est important de noter que la suppression de JMJD6 réprime la prolifération des cellules du côlon dépendantes de p53 et la tumorigenèse in vivo, et de manière significative, l'expression de JMJD6 est nettement régulée à la hausse dans divers types de cancer humain, en particulier dans le cancer du côlon, et la protéine JMJD6 nucléaire élevée est fortement corrélée aux comportements cliniques agressifs des adénocarcinomes du côlon. Nos résultats révèlent une nouvelle modification post-traductionnelle pour p53 et soutiennent la poursuite de JMJD6 en tant que biomarqueur potentiel de l'agressivité du cancer du côlon et cible potentielle pour une intervention contre le cancer du côlon.

El 6 que contiene el dominio Jumonji (JMJD6) es un miembro de la familia de proteínas que contiene el dominio C de Jumonji. En comparación con otros miembros de la familia, la actividad celular de JMJD6 aún no está claramente definida y su función biológica aún está en gran parte inexplorada. Aquí informamos que JMJD6 está físicamente asociado con el supresor tumoral p53. Demostramos que JMJD6 actúa como una lisil hidroxilasa dependiente de α-cetoglutarato y Fe(II) para catalizar la hidroxilación de p53. Encontramos que p53 de hecho existe como una proteína hidroxilada in vivo y que la hidroxilación ocurre principalmente en la lisina 382 de p53. Demostramos que JMJD6 antagoniza la acetilación de p53, promueve la asociación de p53 con su regulador negativo MDMX y reprime la actividad transcripcional de p53. El agotamiento de JMJD6 mejora la actividad transcripcional de p53, detiene las células en la fase G1, promueve la apoptosis celular y sensibiliza a las células a la muerte celular inducida por el agente dañino del ADN. Es importante destacar que la inactivación de JMJD6 reprime la proliferación de células de colon dependientes de p53 y la tumorigénesis in vivo, y significativamente, la expresión de JMJD6 está notablemente regulada al alza en varios tipos de cáncer humano, especialmente en el cáncer de colon, y la proteína JMJD6 nuclear alta está fuertemente correlacionada con comportamientos clínicos agresivos de los adenocarcinomas de colon. Nuestros resultados revelan una modificación postraduccional novedosa para p53 y respaldan la búsqueda de JMJD6 como un biomarcador potencial para la agresividad del cáncer de colon y un objetivo potencial para la intervención del cáncer de colon.

Jumonji domain-containing 6 (JMJD6) is a member of the Jumonji C domain-containing family of proteins. Compared to other members of the family, the cellular activity of JMJD6 is still not clearly defined and its biological function is still largely unexplored. Here we report that JMJD6 is physically associated with the tumor suppressor p53. We demonstrated that JMJD6 acts as an α-ketoglutarate- and Fe(II)-dependent lysyl hydroxylase to catalyze p53 hydroxylation. We found that p53 indeed exists as a hydroxylated protein in vivo and that the hydroxylation occurs mainly on lysine 382 of p53. We showed that JMJD6 antagonizes p53 acetylation, promotes the association of p53 with its negative regulator MDMX, and represses transcriptional activity of p53. Depletion of JMJD6 enhances p53 transcriptional activity, arrests cells in the G1 phase, promotes cell apoptosis, and sensitizes cells to DNA damaging agent-induced cell death. Importantly, knockdown of JMJD6 represses p53-dependent colon cell proliferation and tumorigenesis in vivo, and significantly, the expression of JMJD6 is markedly up-regulated in various types of human cancer especially in colon cancer, and high nuclear JMJD6 protein is strongly correlated with aggressive clinical behaviors of colon adenocarcinomas. Our results reveal a novel posttranslational modification for p53 and support the pursuit of JMJD6 as a potential biomarker for colon cancer aggressiveness and a potential target for colon cancer intervention.

Jumonji domain - containing 6 (JMJD6) هو عضو في عائلة البروتينات التي تحتوي على مجال Jumonji C. بالمقارنة مع أفراد الأسرة الآخرين، لا يزال النشاط الخلوي لـ JMJD6 غير محدد بوضوح ولا تزال وظيفته البيولوجية غير مستكشفة إلى حد كبير. هنا نذكر أن JMJD6 يرتبط جسديًا بكابت الورم p53. لقد أثبتنا أن JMJD6 يعمل بمثابة ليزيل هيدروكسيل معتمد على ألفا كيتوجلوتارات وحديد (II) لتحفيز هيدروكسيل p53. وجدنا أن p53 موجود بالفعل كبروتين معالج بالهيدروكسيل في الجسم الحي وأن الهيدروكسيل يحدث بشكل أساسي على ليسين 382 من p53. أظهرنا أن JMJD6 يعادي الأستلة p53، ويعزز ارتباط p53 بمنظمه السلبي MDMX، ويقمع النشاط النصي لـ p53. يؤدي استنفاد JMJD6 إلى تعزيز نشاط النسخ p53، واعتقال الخلايا في المرحلة G1، وتعزيز موت الخلايا المبرمج، وتحسيس الخلايا بموت الخلايا الناجم عن العوامل الضارة بالحمض النووي. الأهم من ذلك، أن التخلص من JMJD6 يقمع تكاثر خلايا القولون التي تعتمد على p53 وتكوين الأورام في الجسم الحي، وبشكل ملحوظ، يتم تنظيم التعبير عن JMJD6 بشكل ملحوظ في أنواع مختلفة من سرطان الإنسان خاصة في سرطان القولون، ويرتبط بروتين JMJD6 النووي المرتفع ارتباطًا وثيقًا بالسلوكيات السريرية العدوانية للسرطانات الغدية للقولون. تكشف نتائجنا عن تعديل جديد بعد الترجمة لـ p53 وتدعم السعي وراء JMJD6 كمؤشر حيوي محتمل لعدوانية سرطان القولون وهدف محتمل للتدخل في سرطان القولون.