L'autophagie a récemment suscité une attention significative en tant que mécanisme qui protège ou favorise la mort cellulaire, bien que différentes voies d'autophagie et le contexte cellulaire dans lequel elles se produisent restent à élucider. Nous rapportons une caractérisation cellulaire et biochimique approfondie d'une nouvelle autophagie sélective qui fonctionne comme une réponse cellulaire protectrice. Cette nouvelle autophagie sélective est activée dans les cellules acineuses pancréatiques lors de l'altération du transport vésiculaire induite par la pancréatite pour séquestrer et dégrader les granules de zymogène activés potentiellement délétères. Nous avons inventé le terme « zymophagie » pour désigner ce processus. La protéine VMP1 liée à l'autophagie, l'ubiquitine-protéase USP9x et la protéine p62 de liaison à l'ubiquitine médient la zymophagie. De plus, VMP1 interagit avec USP9x, ce qui indique qu'il existe une coopération étroite entre la voie de l'autophagie et les mécanismes de reconnaissance de l'ubiquitine nécessaires à la formation sélective des autophagosomes. Zymophagy est activé par une pancréatite expérimentale chez des souris génétiquement modifiées et des cellules acineuses pancréatiques en culture et par une pancréatite aiguë chez l'homme. De plus, la zymophagie a une pertinence physiopathologique en contrôlant l'activation du zymogène intracellulaire induite par la pancréatite et en aidant à prévenir la mort cellulaire. Ensemble, ces données révèlent une nouvelle forme sélective d'autophagie médiée par la voie VMP1-USP9x-p62, en tant que réponse protectrice cellulaire.

La autofagia ha suscitado recientemente una atención significativa como mecanismo que protege o promueve la muerte celular, aunque quedan por dilucidar diferentes vías de autofagia y el contexto celular en el que se producen. Presentamos una exhaustiva caracterización celular y bioquímica de una novedosa autofagia selectiva que funciona como respuesta celular protectora. Esta nueva autofagia selectiva se activa en las células acinares pancreáticas durante la alteración del transporte vesicular inducida por pancreatitis para secuestrar y degradar los gránulos de zimógeno activado potencialmente perjudiciales. Hemos acuñado el término "zimofagia" para referirnos a este proceso. La proteína relacionada con la autofagia VMP1, la ubiquitina-proteasa USP9x y la proteína de unión a ubiquitina p62 median la zimofagia. Además, VMP1 interactúa con USP9x, lo que indica que existe una estrecha cooperación entre la vía de autofagia y la maquinaria de reconocimiento de ubiquitina necesaria para la formación selectiva de autofagosomas. La zimofagia se activa por pancreatitis experimental en ratones modificados genéticamente y células acinares pancreáticas cultivadas y por pancreatitis aguda en humanos. Además, la zimofagia tiene relevancia fisiopatológica al controlar la activación del zimógeno intracelular inducida por pancreatitis y ayudar a prevenir la muerte celular. En conjunto, estos datos revelan una nueva forma selectiva de autofagia mediada por la vía VMP1-USP9x-p62, como respuesta protectora celular.

Autophagy has recently elicited significant attention as a mechanism that either protects or promotes cell death, although different autophagy pathways, and the cellular context in which they occur, remain to be elucidated. We report a thorough cellular and biochemical characterization of a novel selective autophagy that works as a protective cell response. This new selective autophagy is activated in pancreatic acinar cells during pancreatitis-induced vesicular transport alteration to sequester and degrade potentially deleterious activated zymogen granules. We have coined the term "zymophagy" to refer to this process. The autophagy-related protein VMP1, the ubiquitin-protease USP9x, and the ubiquitin-binding protein p62 mediate zymophagy. Moreover, VMP1 interacts with USP9x, indicating that there is a close cooperation between the autophagy pathway and the ubiquitin recognition machinery required for selective autophagosome formation. Zymophagy is activated by experimental pancreatitis in genetically engineered mice and cultured pancreatic acinar cells and by acute pancreatitis in humans. Furthermore, zymophagy has pathophysiological relevance by controlling pancreatitis-induced intracellular zymogen activation and helping to prevent cell death. Together, these data reveal a novel selective form of autophagy mediated by the VMP1-USP9x-p62 pathway, as a cellular protective response.

أثار الالتهام الذاتي مؤخرًا اهتمامًا كبيرًا كآلية تحمي موت الخلايا أو تعززه، على الرغم من أنه لا يزال يتعين توضيح مسارات الالتهام الذاتي المختلفة والسياق الخلوي الذي تحدث فيه. نبلغ عن توصيف خلوي وبيوكيميائي شامل للالتهام الذاتي الانتقائي الجديد الذي يعمل كاستجابة خلوية وقائية. يتم تنشيط هذا الالتهام الذاتي الانتقائي الجديد في خلايا البنكرياس العنبية أثناء تغير النقل الحويصلي الناجم عن التهاب البنكرياس لعزل وتحلل حبيبات الانزيم المنشطة الضارة. لقد صاغنا مصطلح "البلعمة المخاطية" للإشارة إلى هذه العملية. يتوسط البروتين المرتبط بالبلعمة الذاتية VMP1، وبروتين يوبيكويتين USP9x، والبروتين المرتبط باليوبيكويتين p62 البلعمة المخاطية. علاوة على ذلك، يتفاعل VMP1 مع USP9x، مما يشير إلى وجود تعاون وثيق بين مسار البلعمة الذاتية وآلية التعرف على اليوبيكويتين المطلوبة لتشكيل البلعمة الذاتية الانتقائية. يتم تنشيط الالتهام بالتوتة عن طريق التهاب البنكرياس التجريبي في الفئران المعدلة وراثيًا وخلايا البنكرياس المستزرعة وعن طريق التهاب البنكرياس الحاد في البشر. علاوة على ذلك، فإن البلعمة الوهمية لها أهمية فسيولوجية مرضية من خلال التحكم في تنشيط المولد الوريدي داخل الخلايا الناجم عن التهاب البنكرياس والمساعدة في منع موت الخلايا. تكشف هذه البيانات معًا عن شكل انتقائي جديد من الالتهام الذاتي بوساطة مسار VMP1 - USP9x - p62، كاستجابة وقائية خلوية.