Le rôle de p27kip1 dans la leucémie myéloïde chronique (LMC) a été bien étudié en relation avec sa fonction d'inhibiteur du cycle cellulaire. Cependant, sa fonction cytoplasmique en particulier dans la LMC reste à voir. Nous avons étudié la localisation de p27kip1 et sa fonction lors de la progression de la LMC de la phase chronique à la phase blastique. Nos investigations ont révélé une augmentation de la localisation de p27kip1 dans le cytoplasme des cellules CD34+ en phase blastique par rapport à la phase chronique. Il a été constaté que p27kip1 cytoplasmique module l'activité de RhoA dans les cellules souches et progénitrices CD34+. En outre, il a été démontré que l'activité RhoA dépendait de la p27kip1 cytoplasmique qui, à son tour, dépendait de l'activité de la kinase p210Bcr-Abl. Fait intéressant, l'activité RhoA a été observée pour affecter la survie cellulaire en présence d'imatinib par la voie SAPK/JNK. En conséquence, l'inhibition de la voie SAPK/JNK à l'aide de SP600125 a augmenté l'apoptose des cellules K562 en présence d'imatinib. Nos résultats révèlent ainsi pour la première fois un lien crucial entre la p27kip1 cytoplasmique, l'activité RhoA et la signalisation SAPK/JNK. À cet effet, nous avons observé une corrélation entre l'augmentation du p27kip1 cytoplasmique, l'augmentation des taux de protéines RhoA, la diminution des taux de RhoA-GTP et l'augmentation de la phosphorylation SAPK/JNK dans les cellules CD34+ en phase blastique par rapport aux cellules CD34+ en phase chronique.

El papel de p27kip1 en la leucemia mieloide crónica (LMC) ha sido bien estudiado en relación con su función como inhibidor del ciclo celular. Sin embargo, su función citoplasmática, especialmente en la LMC, aún está por verse. Estudiamos la localización de p27kip1 y su función durante la progresión de la LMC de la fase crónica a la blástica. Nuestras investigaciones revelaron una mayor localización de p27kip1 en el citoplasma de las células CD34+ en la fase blástica en comparación con la fase crónica. Se descubrió que p27kip1 citoplasmático modula la actividad de RhoA en células madre y progenitoras CD34+. Además, se demostró que la actividad de RhoA dependía de la p27kip1 citoplasmática que, a su vez, dependía de la actividad de la cinasa p210Bcr-Abl. Curiosamente, se observó que la actividad de RhoA afectaba la supervivencia celular en presencia de imatinib a través de la vía SAPK/JNK. Por consiguiente, la inhibición de la vía SAPK/JNK utilizando SP600125 aumentó la apoptosis de las células K562 en presencia de imatinib. Nuestros resultados, por primera vez, revelan un vínculo crucial entre la p27kip1 citoplasmática, la actividad de RhoA y la señalización de SAPK/JNK. A este efecto, observamos una correlación entre el aumento de p27kip1 citoplasmático, el aumento de los niveles de proteína RhoA, la disminución de los niveles de RhoA-GTP y el aumento de la fosforilación de SAPK/JNK en células CD34+ en fase blástica en comparación con las células CD34+ en fase crónica.

The role of p27kip1 in Chronic Myeloid Leukemia (CML) has been well studied in relation to its function as a cell cycle inhibitor. However, its cytoplasmic function especially in CML remains to be seen. We studied the localization of p27kip1 and its function during the progression of CML from chronic to blast phase. Our investigations revealed an increased localization of p27kip1 in the cytoplasm of CD34+ cells in the blast phase compared to chronic phase. Cytoplasmic p27kip1 was found to modulate RhoA activity in CD34+ stem and progenitor cells. Further, RhoA activity was shown to be dependent on cytoplasmic p27kip1 which in turn was dependent on p210Bcr-Abl kinase activity. Interestingly, RhoA activity was observed to affect cell survival in the presence of imatinib through the SAPK/JNK pathway. Accordingly, inhibition of SAPK/JNK pathway using SP600125 increased apoptosis of K562 cells in presence of imatinib. Our results, for the first time, thus reveal a crucial link between cytoplasmic p27kip1, RhoA activity and SAPK/JNK signalling. To this effect we observed a correlation between increased cytoplasmic p27kip1, increased RhoA protein levels, decreased RhoA-GTP levels and increased SAPK/JNK phosphorylation in blast phase CD34+ cells compared to chronic phase CD34+ cells.

تمت دراسة دور p27kip1 في سرطان الدم النخاعي المزمن (CML) جيدًا فيما يتعلق بوظيفته كمثبط لدورة الخلية. ومع ذلك، لا يزال يتعين رؤية وظيفتها السيتوبلازمية خاصة في الرباط الصليبي المركزي. درسنا توطين p27kip1 ووظيفته أثناء تطور CML من المرحلة المزمنة إلى مرحلة الانفجار. كشفت تحقيقاتنا عن زيادة توطين p27kip1 في السيتوبلازم لخلايا CD34+ في مرحلة الانفجار مقارنة بالمرحلة المزمنة. تم العثور على p27kip1 السيتوبلازمية لتعديل نشاط RhoA في الخلايا الجذعية والسلفية CD34 +. علاوة على ذلك، تبين أن نشاط RhoA يعتمد على p27kip1 السيتوبلازمي والذي كان بدوره يعتمد على نشاط p210Bcr - Abl كيناز. ومن المثير للاهتمام، لوحظ أن نشاط RhoA يؤثر على بقاء الخلايا في وجود إيماتينيب من خلال مسار SAPK/JNK. وفقًا لذلك، أدى تثبيط مسار SAPK/JNK باستخدام SP600125 إلى زيادة موت الخلايا المبرمج لخلايا K562 في وجود إيماتينيب. وبالتالي، تكشف نتائجنا، لأول مرة، عن وجود صلة حاسمة بين السيتوبلازم p27kip1 ونشاط RhoA وإشارات SAPK/JNK. لهذا الغرض، لاحظنا وجود ارتباط بين زيادة p27kip1 السيتوبلازمية، وزيادة مستويات بروتين RhoA، وانخفاض مستويات RhoA - GTP وزيادة فسفرة SAPK/JNK في خلايا CD34+ مرحلة الانفجار مقارنة بخلايا CD34 + المرحلة المزمنة.