La perte de grossesse récurrente est une maladie fréquente liée à l'infertilité humaine qui touche ~1 % des femmes. Il a été estimé que la cause reste inexpliquée dans plus de 50 % des cas, ce qui suggère fortement que des facteurs génétiques peuvent contribuer au phénotype. En ce qui concerne son étiologie moléculaire, de nombreuses études ont eu un succès limité dans l'identification des causes génétiques de la maladie. Cela pourrait être dû au fait que des centaines de gènes sont impliqués dans chaque étape physiologique nécessaire pour garantir le succès de la reproduction chez les mammifères. Dans un tel scénario, le séquençage de prochaine génération constitue un outil potentiellement intéressant pour la recherche sur les mutations causales récurrentes de la perte de grossesse. La présente étude a impliqué un séquençage de l'ensemble de l'exome et une analyse bioinformatique innovante, pour la première fois, chez 49 femmes non apparentées touchées par une perte de grossesse récurrente. Nous avons identifié 27 variants codants (22 gènes) potentiellement liés au phénotype (41% des patients). Les gènes affectés, qui étaient enrichis par des variants de séquence potentiellement délétères, appartenaient à des cascades moléculaires distinctes jouant des rôles clés dans la biologie de l'implantation/de la grossesse. En utilisant une méthode d'approche chimique quantique, nous avons établi que les mutations dans les protéines MMP-10 et FGA conduisaient à des modifications énergétiques substantielles suggérant un impact sur leurs fonctions et/ou leur stabilité. Les approches de séquençage et de bioinformatique de nouvelle génération présentées ici représentent un moyen efficace de trouver des mutations, ayant des effets fonctionnels potentiellement modérés/forts, associés à une étiologie récurrente de la perte de grossesse. Nous considérons que certains de ces variants (et gènes) représentent des biomarqueurs futurs probables de la perte de grossesse récurrente.

La pérdida recurrente del embarazo es una enfermedad relacionada con la infertilidad humana que ocurre con frecuencia y que afecta a ~1% de las mujeres. Se ha estimado que la causa permanece inexplicable en >50% de los casos, lo que sugiere fuertemente que los factores genéticos pueden contribuir al fenotipo. En cuanto a su etiología molecular, numerosos estudios han tenido un éxito limitado en la identificación de las causas genéticas de la enfermedad. Esto podría deberse al hecho de que cientos de genes están involucrados en cada paso fisiológico necesario para garantizar el éxito reproductivo en los mamíferos. En tal escenario, la secuenciación de próxima generación proporciona una herramienta potencialmente interesante para la investigación de mutaciones causales recurrentes de pérdida del embarazo. El presente estudio incluyó la secuenciación del exoma completo y un análisis bioinformático innovador, por primera vez, en 49 mujeres no relacionadas afectadas por la pérdida recurrente del embarazo. Identificamos 27 variantes codificantes (22 genes) potencialmente relacionadas con el fenotipo (41% de los pacientes). Los genes afectados, que se enriquecieron con variantes de secuencia potencialmente perjudiciales, pertenecían a distintas cascadas moleculares que desempeñaban funciones clave en la biología de la implantación/embarazo. Utilizando un método de enfoque químico cuántico, establecimos que las mutaciones en las proteínas MMP-10 y FGA condujeron a modificaciones energéticas sustanciales que sugieren un impacto en sus funciones y/o estabilidad. Los enfoques de secuenciación y bioinformática de próxima generación presentados aquí representan una forma eficiente de encontrar mutaciones, que tienen efectos funcionales potencialmente moderados/fuertes, asociados con la etiología de pérdida recurrente del embarazo. Consideramos que algunas de estas variantes (y genes) representan probables biomarcadores futuros para la pérdida recurrente del embarazo.

Recurrent pregnancy loss is a frequently occurring human infertility-related disease affecting ~1% of women. It has been estimated that the cause remains unexplained in >50% cases which strongly suggests that genetic factors may contribute towards the phenotype. Concerning its molecular aetiology numerous studies have had limited success in identifying the disease's genetic causes. This might have been due to the fact that hundreds of genes are involved in each physiological step necessary for guaranteeing reproductive success in mammals. In such scenario, next generation sequencing provides a potentially interesting tool for research into recurrent pregnancy loss causative mutations. The present study involved whole-exome sequencing and an innovative bioinformatics analysis, for the first time, in 49 unrelated women affected by recurrent pregnancy loss. We identified 27 coding variants (22 genes) potentially related to the phenotype (41% of patients). The affected genes, which were enriched by potentially deleterious sequence variants, belonged to distinct molecular cascades playing key roles in implantation/pregnancy biology. Using a quantum chemical approach method we established that mutations in MMP-10 and FGA proteins led to substantial energetic modifications suggesting an impact on their functions and/or stability. The next generation sequencing and bioinformatics approaches presented here represent an efficient way to find mutations, having potentially moderate/strong functional effects, associated with recurrent pregnancy loss aetiology. We consider that some of these variants (and genes) represent probable future biomarkers for recurrent pregnancy loss.

فقدان الحمل المتكرر هو مرض متعلق بالعقم البشري يحدث بشكل متكرر ويؤثر على حوالي1 ٪ من النساء. تشير التقديرات إلى أن السبب لا يزال غير مفسر في أكثر من 50 ٪ من الحالات مما يشير بقوة إلى أن العوامل الوراثية قد تساهم في النمط الظاهري. فيما يتعلق بالمسببات الجزيئية، حققت العديد من الدراسات نجاحًا محدودًا في تحديد الأسباب الوراثية للمرض. قد يكون هذا بسبب حقيقة أن مئات الجينات تشارك في كل خطوة فسيولوجية ضرورية لضمان النجاح التناسلي في الثدييات. في مثل هذا السيناريو، يوفر تسلسل الجيل التالي أداة يحتمل أن تكون مثيرة للاهتمام للبحث في الطفرات المسببة لفقدان الحمل المتكرر. تضمنت الدراسة الحالية تسلسلًا كاملًا وتحليلًا مبتكرًا للمعلوماتية الحيوية، لأول مرة، في 49 امرأة غير ذات صلة متأثرة بفقدان الحمل المتكرر. حددنا 27 متغيرًا للتشفير (22 جينًا) يحتمل أن تكون مرتبطة بالنمط الظاهري (41 ٪ من المرضى). تنتمي الجينات المصابة، التي تم إثراؤها بواسطة متغيرات تسلسل ضارة محتملة، إلى سلاسل جزيئية متميزة تلعب أدوارًا رئيسية في بيولوجيا الزرع/الحمل. باستخدام طريقة النهج الكيميائي الكمومي، أثبتنا أن الطفرات في بروتينات MMP -10 و FGA أدت إلى تعديلات حيوية كبيرة تشير إلى تأثير على وظائفها و/أو استقرارها. تمثل مناهج تسلسل الجيل التالي والمعلوماتية الحيوية المعروضة هنا طريقة فعالة للعثور على الطفرات، التي قد يكون لها تأثيرات وظيفية معتدلة/قوية، مرتبطة بالمسببات المتكررة لفقدان الحمل. نحن نعتبر أن بعض هذه المتغيرات (والجينات) تمثل مؤشرات حيوية مستقبلية محتملة لفقدان الحمل المتكرر.