Dirigirse a las proteínas de entrada de células virales es una estrategia terapéutica emergente para inhibir la primera etapa de la infección por SARS-CoV-2. En este estudio, se analizaron 106 terpenoides bioactivos de plantas medicinales africanas a través del análisis de acoplamiento molecular contra la enzima convertidora de angiotensina humana 2 (hACE2), la serina 2 de la proteasa transmembrana humana (TMPRSS2) y las proteínas Spike (S) de SARS-CoV-2, SARS-CoV y MERS-CoV. En la predicción de absorción-distribución-metabolismo-excreción-toxicidad (ADMET) y semejanza a fármacos, la simulación de dinámica molecular (DM), los cálculos de energía libre de unión y el análisis de agrupamiento de las trayectorias de simulación de DM se realizaron en los terpenoides acoplados superiores a las respectivas dianas proteicas. Los resultados revelaron ocho terpenoides con altas tendencias de unión a los residuos catalíticos de diferentes dianas. Dos terpenoides pentacíclicos (24-metileno cicloartenol e isoiguesteri) interactuaron con los puntos calientes de unión a hACE2 para la proteína espicular del SARS-CoV-2, mientras que los diterpenos abietanos se encontraron alojados dentro del bolsillo de especificidad S1, interactuando fuertemente con los residuos del sitio activo TMPRSS2. 3-benzoilhosloppone y cucurbitacina interactuaron con la subunidad RBD y S2 de la proteína espicular del SARS-CoV-2, respectivamente. Estas interacciones se conservaron en un entorno dinámico simulado, demostrando así una alta estabilidad estructural. Los cálculos de energía libre vinculante MM-GBSA corroboraron las interacciones de acoplamiento. Los terpenoides acoplados superiores mostraron propiedades favorables de similitud con los medicamentos y ADMET en una amplia gama de descriptores moleculares. Los terpenoides identificados de este estudio proporcionan una estructura central que puede explotarse para una mayor optimización del plomo para diseñar fármacos contra las proteínas de entrada mediadas por células del SARS-CoV-2. Por lo tanto, se recomiendan para estudios in vitro e in vivo adicionales para desarrollar inhibidores de entrada contra la pandemia de COVID-19 en curso.

Le ciblage des protéines d'entrée des cellules virales est une stratégie thérapeutique émergente pour inhiber le premier stade de l'infection par le SRAS-CoV-2. Dans cette étude, 106 terpénoïdes bioactifs provenant de plantes médicinales africaines ont été criblés par analyse d'amarrage moléculaire contre l'enzyme de conversion de l'angiotensine humaine 2 (hACE2), la sérine 2 de protéase transmembranaire humaine (TMPRSS2) et les protéines Spike (S) du SARS-CoV-2, du SARS-CoV et du MERS-CoV. In silico absorption-distribution-metabolism-excretion-toxicity (ADMET) and drug-likeness prediction, molecular dynamics (MD) simulation, binding free energy calculations, and clustering analysis of MD simulation trajectories were performed on the top docked terpenoids to respective protein targets.The results revealed eight terpenoids with high binding tendencies to the catalytic residues of different targets. Deux terpénoïdes pentacycliques (24-méthylène cycloarténol et isoiguesteri) ont interagi avec les points chauds de liaison à hACE2 pour la protéine de pointe SARS-CoV-2, tandis que les diterpènes abiétane ont été trouvés logés dans la poche de spécificité S1, interagissant fortement avec les résidus du site actif TMPRSS2. La 3-benzoylhosloppone et la cucurbitacine ont interagi respectivement avec la sous-unité RBD et S2 de la protéine de pointe SARS-CoV-2. Ces interactions ont été préservées dans un environnement dynamique simulé, démontrant ainsi une grande stabilité structurelle. Les calculs d'énergie libre de liaison MM-GBSA ont corroboré les interactions d'amarrage. Les principaux terpénoïdes amarrés ont montré une ressemblance favorable avec les médicaments et des propriétés ADMET sur un large éventail de descripteurs moléculaires. Les terpénoïdes identifiés dans cette étude fournissent une structure de base qui peut être exploitée pour une optimisation ultérieure du plomb afin de concevoir des médicaments contre les protéines d'entrée médiées par les cellules SARS-CoV-2. Ils sont donc recommandés pour d'autres études in vitro et in vivo visant à développer des inhibiteurs d'entrée contre la pandémie de COVID-19 en cours.

Targeting viral cell entry proteins is an emerging therapeutic strategy for inhibiting the first stage of SARS-CoV-2 infection. In this study, 106 bioactive terpenoids from African medicinal plants were screened through molecular docking analysis against human angiotensin-converting enzyme 2 (hACE2), human transmembrane protease serine 2 (TMPRSS2), and the spike (S) proteins of SARS-CoV-2, SARS-CoV, and MERS-CoV. In silico absorption-distribution-metabolism-excretion-toxicity (ADMET) and drug-likeness prediction, molecular dynamics (MD) simulation, binding free energy calculations, and clustering analysis of MD simulation trajectories were performed on the top docked terpenoids to respective protein targets.The results revealed eight terpenoids with high binding tendencies to the catalytic residues of different targets. Two pentacyclic terpenoids (24-methylene cycloartenol and isoiguesteri) interacted with the hACE2 binding hotspots for the SARS-CoV-2 spike protein, while the abietane diterpenes were found accommodated within the S1-specificity pocket, interacting strongly with the active site residues TMPRSS2. 3-benzoylhosloppone and cucurbitacin interacted with the RBD and S2 subunit of SARS-CoV-2 spike protein respectively. These interactions were preserved in a simulated dynamic environment, thereby, demonstrating high structural stability. The MM-GBSA binding free energy calculations corroborated the docking interactions. The top docked terpenoids showed favorable drug-likeness and ADMET properties over a wide range of molecular descriptors.The identified terpenoids from this study provides core structure that can be exploited for further lead optimization to design drugs against SARS-CoV-2 cell-mediated entry proteins. They are therefore recommended for further in vitro and in vivo studies towards developing entry inhibitors against the ongoing COVID-19 pandemic.

يعد استهداف بروتينات دخول الخلايا الفيروسية استراتيجية علاجية ناشئة لتثبيط المرحلة الأولى من عدوى فيروس كورونا 2 المرتبط بمتلازمة الجهاز التنفسي الحادة الوخيمة. في هذه الدراسة، تم فحص 106 تربينويدات نشطة بيولوجيًا من النباتات الطبية الأفريقية من خلال تحليل الالتحام الجزيئي ضد الإنزيم المحول للأنجيوتنسين البشري 2 (hACE2)، وبروتين بروتياز سيرين 2 عبر الغشاء البشري (TMPRSS2)، والبروتينات (S) لـ SARS - CoV -2 و SARS - CoV و MERS - CoV. في امتصاص السيليكو - التوزيع - التمثيل الغذائي - سمية الإفراز (ADMET) والتنبؤ بشذوذ الدواء، تم إجراء محاكاة الديناميكيات الجزيئية (MD)، وحسابات الطاقة الحرة الملزمة، وتحليل التجميع لمسارات محاكاة MD على التربينويدات الراسية العلوية لأهداف البروتين المعنية. كشفت النتائج عن ثمانية تربينويدات ذات ميول ربط عالية للمخلفات الحفازة للأهداف المختلفة. تفاعل اثنان من التربينويدات خماسية الحلقات (24 -ميثيلين سايكلوارتينول وإيزويجويستيري) مع النقاط الساخنة لربط hACE2 لبروتين سبايك سارس- كوف-2، في حين تم العثور على ديتيربينات أبييتان مستوعبة داخل جيب خصوصية S1، وتفاعلت بقوة مع بقايا الموقع النشط TMPRSS2. تفاعل 3 -بنزويل هوسلوبون و كوكوربيتاسين مع وحدة RBD و S2 الفرعية لبروتين سبايك سارس- كوف-2 على التوالي. تم الحفاظ على هذه التفاعلات في بيئة ديناميكية محاكاة، مما يدل على الاستقرار الهيكلي العالي. أكدت حسابات الطاقة الحرة الرابطة MM - GBSA تفاعلات الالتحام. أظهرت التربينويدات الراسية العلوية خصائص شبيهة بالعقاقير و ADMET مواتية على مجموعة واسعة من الأوصاف الجزيئية. توفر التربينويدات المحددة من هذه الدراسة بنية أساسية يمكن استغلالها لمزيد من تحسين الرصاص لتصميم الأدوية ضد بروتينات الدخول بوساطة خلايا سارس- كوف-2. لذلك يوصى بإجراء المزيد من الدراسات المختبرية والحيوية لتطوير مثبطات الدخول ضد جائحة كوفيد-19 المستمرة.