L'adrénoleucodystrophie liée à l'X (X-ALD) est une maladie métabolique héréditaire associée à des mutations dans le gène ABCD1 qui code pour une protéine de transport de cassette de liaison à l'ATP, ALDP. La maladie est caractérisée par des concentrations accrues d'acides gras à très longue chaîne (AGTLC) dans le plasma et dans les tissus surrénaliens, testiculaires et nerveux, en raison d'un défaut de la β-oxydation des AGTLC peroxysomales. Dans la présente étude, nous avons analysé 10 patients masculins et 17 femmes porteuses de 10 pedigrees non apparentés avec X-ALD d'Argentine. En séquençant l'ABCD1, nous avons détecté 9 mutations différentes, dont 8 étaient nouvelles. Ces nouvelles mutations ont été vérifiées par une combinaison de méthodes comprenant à la fois une analyse fonctionnelle (β-oxydation par Western blot et par VLCFA peroxysomal) et une analyse bioinformatique. Le spectre des nouvelles mutations se compose de 3 frameshift (p.Ser284fs *16, p.Glu380Argfs*21 et p.Thr254Argfs*82) ; une délétion (p.Ser572_Asp575del) ; une mutation d'épissage (c.1081+5G >C) et 3 mutations faux-sens (p.Ala341Asp, p.His420Pro et p.Tyr547Cys). Chez un patient, 2 modifications ont été trouvées : un faux sens connu (p.His669Arg) et une substitution d'acides aminés non publiée (p.Ala19Ser). Des études in vitro suggèrent que p.Ala19Ser est un polymorphisme. De plus, nous avons identifié deux nouveaux polymorphismes introniques et deux polymorphismes d'acides aminés. En conclusion, cette étude étend le spectre de mutation dans la X-ALD et facilite l'identification des femelles hétérozygotes.

La adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (X-ALD) es una enfermedad metabólica hereditaria asociada con mutaciones en el gen ABCD1 que codifica una proteína transportadora de casete de unión a ATP, ALDP. La enfermedad se caracteriza por un aumento de las concentraciones de ácidos grasos de cadena muy larga (VLCFA) en el plasma y en los tejidos suprarrenales, testiculares y nerviosos, debido a un defecto en la β-oxidación de los VLCFA peroxisomales. En el presente estudio, analizamos 10 pacientes masculinos y 17 mujeres portadoras de 10 pedigríes no relacionados con X-ALD de Argentina. Al secuenciar el ABCD1 detectamos 9 mutaciones diferentes, 8 de las cuales eran novedosas. Estas nuevas mutaciones se verificaron mediante una combinación de métodos que incluían análisis funcionales (Western blot y peroxisomal VLCFA β-oxidación) y bioinformáticos. El espectro de mutaciones novedosas consiste en 3 cambios de marco (p.Ser284fs *16, p.Glu380Argfs*21 y p.Thr254Argfs*82); una deleción (p.Ser572_Asp575del); una mutación de empalme (c.1081+5G>C) y 3 mutaciones de sentido erróneo (p.Ala341Asp, p.His420Pro y p.Tyr547Cys). En un paciente se encontraron 2 cambios: un error de sentido conocido (p.His669Arg) y una sustitución de aminoácidos no publicada (p.Ala19Ser). Los estudios in vitro sugieren que p.Ala19Ser es un polimorfismo. Además, identificamos dos polimorfismos intrónicos novedosos y dos polimorfismos de aminoácidos. En conclusión, este estudio amplía el espectro de mutación en X-ALD y facilita la identificación de hembras heterocigotas.

X-linked adrenoleukodystrophy (X-ALD) is an inherited metabolic disease associated with mutations in the ABCD1 gene that encodes an ATP-binding cassette transporter protein, ALDP. The disease is characterized by increased concentrations of very long-chain fatty acids (VLCFAs) in plasma and in adrenal, testicular and nervous tissues, due to a defect in peroxisomal VLCFA β-oxidation. In the present study, we analyzed 10 male patients and 17 female carriers from 10 unrelated pedigrees with X-ALD from Argentina. By sequencing the ABCD1 we detected 9 different mutations, 8 of which were novel. These new mutations were verified by a combination of methods that included both functional (western blot and peroxisomal VLCFA β-oxidation) and bioinformatics analysis. The spectrum of novel mutations consists of 3 frameshift (p.Ser284fs*16, p.Glu380Argfs*21 and p.Thr254Argfs*82); a deletion (p.Ser572_Asp575del); a splicing mutation (c.1081+5G>C) and 3 missense mutations (p.Ala341Asp, p.His420Pro and p.Tyr547Cys). In one patient 2 changes were found: a known missense (p.His669Arg) and an unpublished amino acid substitution (p.Ala19Ser). In vitro studies suggest that p.Ala19Ser is a polymorphism. Moreover, we identified two novel intronic polymorphisms and two amino acid polymorphisms. In conclusion, this study extends the spectrum of mutation in X-ALD and facilitates the identification of heterozygous females.

حثل الكظر المرتبط بـ X (X - ALD) هو مرض استقلابي وراثي مرتبط بالطفرات في جين ABCD1 الذي يشفر بروتين ناقل كاسيت ربط ATP، ALDP. يتميز المرض بزيادة تركيزات الأحماض الدهنية طويلة السلسلة (VLCFAs) في البلازما وفي الأنسجة الكظرية والخصية والعصبية، بسبب خلل في أكسدة VLCFA بيتا البيروكسيزومية. في هذه الدراسة، قمنا بتحليل 10 مرضى ذكور و 17 حامل أنثى من 10 نسب غير ذات صلة مع X - ALD من الأرجنتين. من خلال تسلسل ABCD1، اكتشفنا 9 طفرات مختلفة، 8 منها جديدة. تم التحقق من هذه الطفرات الجديدة من خلال مجموعة من الطرق التي تضمنت كلاً من التحليل الوظيفي (أكسدة البقعة الغربية وبيروكسيزومال VLCFA β) وتحليل المعلوماتية الحيوية. يتكون طيف الطفرات الجديدة من 3 إزاحة إطار (p.Ser284fs*16، p.Glu380Argfs *21 و p.Thr254Argfs *82 )؛ حذف (p.Ser572_Asp575del )؛ طفرة الربط (c.1081+5G >C) و 3 طفرات خاطئة (p.Ala341Asp، p.His420Pro و p.Tyr547Cys). في أحد المرضى، تم العثور على تغييرين: خطأ معروف (p.His669Arg) واستبدال حمض أميني غير منشور (p.Ala19Ser). تشير الدراسات المختبرية إلى أن p.Ala19Ser هو تعدد الأشكال. علاوة على ذلك، حددنا تعددين جديدين للأشكال الداخلية واثنين من تعدد الأشكال من الأحماض الأمينية. في الختام، توسع هذه الدراسة نطاق الطفرة في X - ALD وتسهل تحديد الإناث غير المتجانسة.