La adenosina extracelular, un regulador clave de la fisiología y la función de las células inmunitarias que se encuentra en niveles elevados en la sangre neonatal, se genera por fosfohidrólisis de los nucleótidos de adenina liberados de las células y catabolizados por desaminación a inosina. La generación de monofosfato de adenosina (AMP) en la sangre está impulsada por enzimas asociadas a las células, mientras que la conversión de AMP en adenosina está mediada en gran medida por enzimas solubles. Las identidades de las enzimas responsables de estas actividades en la sangre completa de los neonatos se han definido en este estudio y contrastado con la sangre de los adultos. Demostramos que la 5'-nucleotidasa soluble (5'-NT) y la fosfatasa alcalina (AP) median la conversión de AMP en adenosina, mientras que la adenosina desaminasa soluble (ADA) cataboliza la adenosina en inosina. El plasma sanguíneo del recién nacido demuestra una actividad 5'-NT y AP generadora de adenosina sustancialmente más alta y una actividad ADA metabolizadora de adenosina más baja que el plasma adulto. Además de un papel en el metabolismo de las purinas solubles, la abundante AP expresada en la superficie de los neutrófilos neonatales circulantes es la AMPasa dominante en estas células. Las muestras de plasma de cohortes observacionales infantiles revelan una deficiencia relativa de ADA en plasma al nacer, seguida de una maduración gradual de la ADA en plasma hasta la infancia. La robusta capacidad de generación de adenosina de los neonatos parece funcionalmente relevante porque la suplementación con AMP inhibió, mientras que la inhibición farmacológica selectiva de 5'-NT mejoró la producción de TNF-α mediada por el receptor tipo Toll en la sangre total neonatal. En general, hemos caracterizado patrones de expresión dependientes de la edad previamente no reconocidos de enzimas metabolizadoras de purinas en plasma que dan como resultado concentraciones plasmáticas elevadas de adenosina antiinflamatoria en recién nacidos. La manipulación dirigida de las enzimas metabolizadoras de purinas puede beneficiar a esta población vulnerable.

L'adénosine extracellulaire, un régulateur clé de la physiologie et de la fonction des cellules immunitaires qui se trouve à des niveaux élevés dans le sang néonatal, est générée par phosphohydrolyse des nucléotides d'adénine libérés par les cellules et catabolisés par désamination en inosine. La génération d'adénosine monophosphate (AMP) dans le sang est entraînée par des enzymes associées aux cellules, tandis que la conversion de l'AMP en adénosine est largement médiée par des enzymes solubles. Les identités des enzymes responsables de ces activités dans le sang total des nouveau-nés ont été définies dans cette étude et comparées au sang adulte. Nous démontrons que la 5'-nucléotidase soluble (5'-NT) et la phosphatase alcaline (AP) médient la conversion de l'AMP en adénosine, tandis que l'adénosine désaminase soluble (ADA) catabolise l'adénosine en inosine. Le plasma sanguin du nouveau-né présente une activité 5'-NT et AP génératrice d'adénosine nettement plus élevée et une activité ADA métabolisant l'adénosine plus faible que le plasma adulte. En plus d'un rôle dans le métabolisme des purines solubles, l'AP abondante exprimée à la surface des neutrophiles néonatals circulants est l'AMPase dominante sur ces cellules. Des échantillons de plasma provenant de cohortes d'observation de nourrissons révèlent une déficience relative en ADA plasmatique à la naissance, suivie d'une maturation progressive de l'ADA plasmatique pendant la petite enfance. La forte capacité de production d'adénosine des nouveau-nés semble fonctionnellement pertinente car la supplémentation en AMP inhibe alors que l'inhibition pharmacologique sélective de la production de TNF-α induite par les récepteurs Toll-like 5'-NT augmente dans le sang total néonatal. Dans l'ensemble, nous avons caractérisé des modèles d'expression d'enzymes métabolisant la purine plasmatique non reconnus auparavant, qui entraînent des concentrations plasmatiques élevées d'adénosine anti-inflammatoire chez les nouveau-nés. La manipulation ciblée des enzymes métabolisant la purine peut bénéficier à cette population vulnérable.

Extracellular adenosine, a key regulator of physiology and immune cell function that is found at elevated levels in neonatal blood, is generated by phosphohydrolysis of adenine nucleotides released from cells and catabolized by deamination to inosine. Generation of adenosine monophosphate (AMP) in blood is driven by cell-associated enzymes, whereas conversion of AMP to adenosine is largely mediated by soluble enzymes. The identities of the enzymes responsible for these activities in whole blood of neonates have been defined in this study and contrasted to adult blood. We demonstrate that soluble 5'-nucleotidase (5'-NT) and alkaline phosphatase (AP) mediate conversion of AMP to adenosine, whereas soluble adenosine deaminase (ADA) catabolizes adenosine to inosine. Newborn blood plasma demonstrates substantially higher adenosine-generating 5'-NT and AP activity and lower adenosine-metabolizing ADA activity than adult plasma. In addition to a role in soluble purine metabolism, abundant AP expressed on the surface of circulating neonatal neutrophils is the dominant AMPase on these cells. Plasma samples from infant observational cohorts reveal a relative plasma ADA deficiency at birth, followed by a gradual maturation of plasma ADA through infancy. The robust adenosine-generating capacity of neonates appears functionally relevant because supplementation with AMP inhibited whereas selective pharmacologic inhibition of 5'-NT enhanced Toll-like receptor-mediated TNF-α production in neonatal whole blood. Overall, we have characterized previously unrecognized age-dependent expression patterns of plasma purine-metabolizing enzymes that result in elevated plasma concentrations of anti-inflammatory adenosine in newborns. Targeted manipulation of purine-metabolizing enzymes may benefit this vulnerable population.

يتم إنشاء الأدينوزين خارج الخلية، وهو منظم رئيسي لعلم وظائف الأعضاء ووظيفة الخلايا المناعية التي توجد عند مستويات مرتفعة في دم الأطفال حديثي الولادة، عن طريق التحلل الفسفوهيدروكسيل لنيوكليوتيدات الأدينين المنطلقة من الخلايا ويتم تقويضها عن طريق إزالة الأملاح إلى الإينوزين. يتم توليد أحادي فوسفات الأدينوزين في الدم بواسطة الإنزيمات المرتبطة بالخلايا، في حين أن تحويل الأمبير إلى الأدينوزين يتم بوساطة الإنزيمات القابلة للذوبان إلى حد كبير. تم تحديد هويات الإنزيمات المسؤولة عن هذه الأنشطة في الدم الكامل لحديثي الولادة في هذه الدراسة وتناقضها مع دم البالغين. نثبت أن إنزيم 5'- nucleotidase القابل للذوبان (5 '-NT) والفوسفاتيز القلوي (AP) يتوسطان في تحويل AMP إلى أدينوزين، في حين أن إنزيم الأدينوزين منزوع الأمين القابل للذوبان (ADA) يحول الأدينوزين إلى إينوزين. تُظهر بلازما دم حديثي الولادة نشاطًا أعلى بكثير في توليد الأدينوزين 5'- NT و AP ونشاطًا أقل في استقلاب الأدينوزين ADA من البلازما البالغة. بالإضافة إلى الدور في استقلاب البيورين القابل للذوبان، فإن AP الوفير المعبر عنه على سطح العدلات الوليدة المنتشرة هو AMPase السائد على هذه الخلايا. تكشف عينات البلازما المأخوذة من مجموعات المراقبة للرضع عن نقص نسبي في البلازما عند الولادة، يليه النضج التدريجي للبلازما خلال مرحلة الطفولة. تبدو السعة القوية لتوليد الأدينوزين لحديثي الولادة ذات صلة وظيفيًا لأن المكملات مع تثبيط الأمبير في حين أن التثبيط الدوائي الانتقائي لإنتاج TNF - α الشبيه بمستقبلات 5'- NT المعزز في الدم الكامل لحديثي الولادة. بشكل عام، قمنا بتمييز أنماط التعبير المعتمدة على العمر غير المعترف بها سابقًا لإنزيمات استقلاب البيورين في البلازما والتي تؤدي إلى ارتفاع تركيزات البلازما من الأدينوزين المضاد للالتهابات في الأطفال حديثي الولادة. قد يفيد التلاعب المستهدف بإنزيمات استقلاب البيورين هذه الفئة الضعيفة من السكان.