Entre los trastornos neurodegenerativos, la enfermedad de Alzheimer (EA) es uno de los trastornos más comunes que muestra un deterioro cognitivo progresivo lento. Dirigirse a la acetilcolinesterasa (AChE) es una de las principales estrategias para la terapéutica de la EA, ya que las vías colinérgicas en la corteza cerebral y el prosencéfalo basal están comprometidas. En este documento, informamos el diseño de algunos derivados de donepezilo a base de cobre y otros metales, empleando la teoría funcional de densidad (DFT). Todos los compuestos diseñados están optimizados en el nivel teórico B3LYP/SDD. Los momentos dipolares, la energía electrónica, las entalpías, las energías libres de Gibbs y las brechas HOMO-LUMO de estos compuestos modificados también se investigan en el análisis posterior. A continuación, las moléculas se sometieron a análisis de acoplamiento molecular con AChE para estudiar las interacciones moleculares en términos generales. También se realizaron simulaciones de acoplamiento y dinámica molecular (MD) basadas en conjuntos de los mejores candidatos. El acoplamiento y la simulación MD revelan que los fármacos modificados son más potentes que el donepezilo no modificado, donde los residuos Trp86, Tyr337, Phe330 desempeñan algunas funciones importantes en las interacciones fármaco-receptor. De acuerdo con el acoplamiento basado en conjunto, D9 muestra una mayor afinidad de unión en comparación con el progenitor en la mayoría de las conformaciones obtenidas del banco de datos de proteínas y la simulación MD. Además, se observa que el apilamiento π- π con los residuos de Trp86, Tyr337, Tyr341, Tyr124 y Trp286 puede ser necesario para una unión fuerte al ligando. Además, el análisis de ADME/T sugiere que los derivados modificados son menos tóxicos y tienen propiedades farmacocinéticas mejoradas que las del fármaco original. Estos resultados confirman aún más la capacidad de los fármacos dirigidos a metales para unirse simultáneamente a los sitios activos de AChE y apoyarlos como posibles candidatos para el tratamiento futuro de la enfermedad de Alzheimer.

Parmi les troubles neurodégénératifs, la maladie d'Alzheimer (MA) est l'un des troubles les plus courants présentant un déclin cognitif progressif lent. Le ciblage de l'acétylcholinestérase (AChE) est l'une des principales stratégies thérapeutiques de la MA, car les voies cholinergiques dans le cortex cérébral et le cerveau antérieur basal sont compromises. Ici, nous rapportons la conception de certains dérivés du donépézil à base de cuivre et d'autres métaux, en utilisant la théorie fonctionnelle de la densité (DFT). Tous les composés conçus sont optimisés au niveau théorique B3LYP/SDD. Les moments dipolaires, l'énergie électronique, les enthalpies, les énergies libres de Gibbs et les lacunes HOMO-LUMO de ces composés modifiés sont également étudiés dans l'analyse ultérieure. Les molécules ont ensuite été soumises à une analyse d'amarrage moléculaire avec l'AChE pour étudier les interactions moléculaires au sens large. Des simulations d'amarrage et de dynamique moléculaire (DM) basées sur des ensembles des meilleurs candidats ont également été réalisées. La simulation Docking et MD révèle que les médicaments modifiés sont plus puissants que le donépézil non modifié, où les résidus Trp86, Tyr337, Phe330 jouent un rôle important dans les interactions médicament-récepteur. Selon l'amarrage basé sur l'ensemble, D9 montre une plus grande affinité de liaison par rapport au parent dans la plupart des conformations obtenues à partir de la banque de données de protéines et de la simulation MD. En outre, il est observé que l'empilement π- π avec les résidus de Trp86, Tyr337, Tyr341, Tyr124 et Trp286 peut être nécessaire pour une forte liaison au ligand. De plus, l'analyse ADME/T suggère que les dérivés modifiés sont moins toxiques et ont des propriétés pharmacocinétiques améliorées que celles du médicament parent. Ces résultats confirment en outre la capacité des médicaments dirigés par des métaux à se lier simultanément aux sites actifs de l'AChE et à les soutenir en tant que candidats potentiels pour le traitement futur de la maladie d'Alzheimer.

Among neurodegenerative disorders, Alzheimer's disease (AD) is one of the most common disorders showing slow progressive cognitive decline. Targeting acetylcholinesterase (AChE) is one of the major strategies for AD therapeutics, as cholinergic pathways in the cerebral cortex and basal forebrain are compromised. Herein, we report the design of some copper and other metal based donepezil derivatives, employing density functional theory (DFT). All designed compounds are optimized at the B3LYP/SDD level of theory. Dipole moments, electronic energie, enthalpies, Gibbs free energies, and HOMO-LUMO gaps of these modified compounds are also investigated in the subsequent analysis. The molecules were then subjected to molecular docking analysis with AChE to study the molecular interactions broadly. Ensemble based docking and molecular dynamics (MD) simulations of the best candidates were also performed. Docking and MD simulation reveal that modified drugs are more potent than unmodified donepezil, where Trp86, Tyr337, Phe330 residues play some important roles in drug-receptor interactions. According to ensemble based docking, D9 shows greater binding affinity compared to the parent in most conformations obtained from protein data bank and MD simulation. In addition, it is observed that the π- π stacking with the residues of Trp86, Tyr337, Tyr341, Tyr124 and Trp286 may be required for strong ligand binding. Moreover, ADME/T analysis suggests that modified derivatives are less toxic and have improved pharmacokinetic properties than those of the parent drug. These results further confirm the ability of metal-directed drugs to bind simultaneously to the active sites of AChE and support them as potential candidates for the future treatment of Alzheimer's disease.

من بين الاضطرابات التنكسية العصبية، يعد مرض الزهايمر (AD) أحد أكثر الاضطرابات شيوعًا التي تظهر تدهورًا إدراكيًا بطيئًا تدريجيًا. يعد استهداف أستيل كولين استراز (AChE) أحد الاستراتيجيات الرئيسية لعلاجات مرض الزهايمر، حيث تتعرض المسارات الكولينية في القشرة الدماغية والدماغ الأمامي القاعدي للخطر. هنا، نبلغ عن تصميم بعض مشتقات الدونبيزيل النحاسية وغيرها من مشتقات الدونبيزيل المعدنية، باستخدام نظرية وظيفية الكثافة (DFT). يتم تحسين جميع المركبات المصممة على مستوى نظرية B3LYP/SDD. كما يتم التحقيق في لحظات ثنائي القطب، والطاقة الإلكترونية، والمحتويات، وطاقات جيبس الحرة، وثغرات هومو- لومو لهذه المركبات المعدلة في التحليل اللاحق. ثم خضعت الجزيئات لتحليل الالتحام الجزيئي مع AChE لدراسة التفاعلات الجزيئية على نطاق واسع. كما تم إجراء عمليات محاكاة لرسو السفن والديناميكيات الجزيئية (MD) لأفضل المرشحين. يكشف الالتحام ومحاكاة MD أن الأدوية المعدلة أكثر فعالية من الدونيبيزيل غير المعدل، حيث تلعب بقايا Trp86 و Tyr337 و Phe330 بعض الأدوار المهمة في تفاعلات مستقبلات الأدوية. وفقًا للإرساء القائم على المجموعة، يُظهر D9 تقاربًا أكبر للربط مقارنة بالشركة الأم في معظم المطابقات التي تم الحصول عليها من بنك بيانات البروتين ومحاكاة MD. بالإضافة إلى ذلك، لوحظ أن التراص π - π مع بقايا Trp86 و Tyr337 و Tyr341 و Tyr124 و Trp286 قد يكون مطلوبًا لربط الروابط القوية. علاوة على ذلك، يشير تحليل ADME/T إلى أن المشتقات المعدلة أقل سمية ولها خصائص حركية دوائية محسنة من خصائص الدواء الأصلي. تؤكد هذه النتائج كذلك قدرة الأدوية الموجهة للمعادن على الارتباط في وقت واحد بالمواقع النشطة لـ AChE ودعمها كمرشحين محتملين للعلاج المستقبلي لمرض الزهايمر.