L'accès aux vaccins contre la COVID-19 est un défi malgré des essais cliniques réussis. Cela alourdit l'écart de traitement de la COVID-19, nécessitant ainsi une découverte accélérée des agents anti-SARS-CoV-2. Cette étude a exploré le potentiel des composés phytochimiques de la transcriptase inverse (RT) anti-VIH en tant qu'inhibiteurs des protéines non structurelles (nsps) du SRAS-CoV-2 en ciblant des sites clés in silico dans les structures des nsps du SRAS-CoV-2. Cent quatre composés phytochimiques anti-VIH ont été soumis à un amarrage moléculaire avec nsp3, 5, 10, 12, 13, 15 et 16. Les composés supérieurs en complexe avec les nsp ont été étudiés plus en détail par la dynamique moléculaire. La similarité médicamenteuse et les propriétés ADME (absorption, distribution, métabolisme et excrétion) des principaux composés ont également été prédites à l'aide de SwissADME. Leur toxicité a également été déterminée à l'aide D'OSIRIS Property Explorer. Parmi les composés les mieux notés, les produits naturels fonctionnalisés polyphénoliques comprenant les biflavones 1, 4, 11, 13, 14, 15 ; l'ellagitannine 9 ; et l'alcaloïde bisisoquinoléine 19 étaient multi-ciblants et présentaient les plus fortes affinités de liaison à au moins deux nsps (énergie de liaison = - 7,7 à - 10,8 kcal/mol). Les ligands top étaient stables en complexe avec leurs nsps cibles tels que déterminés par la dynamique moléculaire. Plusieurs composés à liaison topique pouvaient être drogués par calcul, présentaient une bonne propriété d'absorption gastro-intestinale et étaient également prédits non toxiques. Vingt composés phytochimiques anti-VIH RT présentaient un potentiel inhibiteur multi-ciblage contre les protéines non structurelles 3, 5, 10, 12, 13, 15 et 16 du SRAS-CoV-2. Nos résultats soulignent l'importance des sous-structures aromatiques polyhydroxylées pour une fixation efficace dans les sites de liaison/catalytiques des nsps impliqués dans les voies du mécanisme post-traductionnel. En tant que tels, les SNSP jouant un rôle vital dans la pathogenèse virale, nos résultats inspirent la conception et la découverte de nouveaux prototypes de médicaments anti-COVID-19.

El acceso a las vacunas contra la COVID-19 es un desafío a pesar del éxito de los ensayos clínicos. Esto carga la brecha de tratamiento de COVID-19, lo que requiere un descubrimiento acelerado de agentes anti-SARS-CoV-2. Este estudio exploró el potencial de los fitoquímicos anti-transcriptasa inversa (RT) del VIH como inhibidores de las proteínas no estructurales (nsps) del SARS-CoV-2 al dirigirse a sitios clave in silico en las estructuras de las nsps del SARS-CoV-2. Ciento cuatro fitoquímicos anti-VIH se sometieron a acoplamiento molecular con nsp3, 5, 10, 12, 13, 15 y 16. Los compuestos superiores en complejo con el nsps se investigaron más a fondo a través de la dinámica molecular. Las propiedades de similitud con el fármaco y ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción) de los principales compuestos también se predijeron utilizando SwissADME. Su toxicidad también se determinó utilizando OSIRIS Property Explorer. Entre los compuestos de mayor puntuación, los productos naturales funcionalizados polifenólicos compuestos por biflavonas 1, 4, 11, 13, 14, 15; elagitanino 9; y alcaloide de bisisoquinolina 19 fueron multidirigidos y exhibieron afinidades de unión más fuertes a al menos dos nsps (energía de unión = - 7.7 a - 10.8 kcal/mol). Los ligandos superiores eran estables en complejo con sus nsps diana según lo determinado por la dinámica molecular. Varios compuestos de unión superior fueron computacionalmente farmacológicos, mostraron una buena propiedad de absorción gastrointestinal y también se predijo que no eran tóxicos. Veinte fitoquímicos RT anti-VIH mostraron un potencial inhibidor de múltiples objetivos contra las proteínas no estructurales 3, 5, 10, 12, 13, 15 y 16 del SARS-CoV-2. Nuestros resultados resaltan la importancia de las subestructuras aromáticas polihidroxiladas para la unión efectiva en los sitios de unión/catalíticos de las nsps involucradas en las vías del mecanismo postraduccional. Como tal, con el nsps desempeñando un papel vital en la patogénesis viral, nuestros hallazgos proporcionan inspiración para el diseño y descubrimiento de nuevos prototipos de fármacos anti-COVID-19.

يمثل الوصول إلى لقاحات كوفيد-19 تحديًا على الرغم من التجارب السريرية الناجحة. وهذا يثقل كاهل فجوة علاج كوفيد-19، مما يتطلب اكتشافًا سريعًا لعوامل مضادة لفيروس كورونا 2 المرتبط بمتلازمة الجهاز التنفسي الحادة الوخيمة. استكشفت هذه الدراسة إمكانات المواد الكيميائية النباتية المضادة لفيروس نقص المناعة البشرية (RT) كمثبطات للبروتينات غير الهيكلية لفيروس كورونا 2 المرتبط بمتلازمة الجهاز التنفسي الحادة الوخيمة من خلال الاستهداف في المواقع الرئيسية للسيليكو في هياكل فيروس كورونا 2 المرتبط بمتلازمة الجهاز التنفسي الحادة الوخيمة. تم إخضاع مائة وأربعة مواد كيميائية نباتية مضادة لفيروس نقص المناعة البشرية للالتحام الجزيئي مع nsp3 و 5 و 10 و 12 و 13 و 15 و 16. تم التحقيق في المركبات العليا في المركب مع nsps بشكل أكبر من خلال الديناميكيات الجزيئية. كما تم التنبؤ بخصائص الشذوذ الدوائي و ADME (الامتصاص والتوزيع والتمثيل الغذائي والإفراز) للمركبات العلوية باستخدام SwissADME. تم تحديد سميتها بالمثل باستخدام أوزوريس بروبرتي إكسبلورر. من بين المركبات ذات أعلى الدرجات، كانت المنتجات الطبيعية الوظيفية البوليفينولية تتكون من البيفلافون 1، 4، 11، 13، 14، 15 ؛ الإيلاجيتانين 9 ؛ وقلويد البيسكوينولين 19 متعددة الاستهداف وأظهرت أقوى تقارب ملزم لاثنين على الأقل من nsps (طاقة الربط = -7.7 إلى - 10.8 سعرة حرارية/مول). كانت الروابط العلوية مستقرة في المركب مع nsps المستهدفة على النحو الذي تحدده الديناميكيات الجزيئية. كانت العديد من المركبات الملزمة العلوية قابلة للتخدير حسابيًا، وأظهرت خاصية امتصاصية جيدة للجهاز الهضمي، وكان من المتوقع أيضًا أن تكون غير سامة. أظهر عشرون من المواد الكيميائية النباتية المضادة لفيروس نقص المناعة البشرية RT إمكانات مثبطة متعددة الاستهداف ضد البروتينات غير الهيكلية لفيروس كورونا 2 المرتبط بمتلازمة الجهاز التنفسي الحادة الوخيمة 3 و 5 و 10 و 12 و 13 و 15 و 16. تسلط نتائجنا الضوء على أهمية البنى التحتية العطرية متعددة الهيدروكسيلات للتعلق الفعال في مواقع الربط/التحفيز لـ nsps المشاركة في مسارات آلية ما بعد الترجمة. على هذا النحو، مع لعب NSPS أدوارًا حيوية في التسبب في الأمراض الفيروسية، توفر النتائج التي توصلنا إليها إلهامًا لتصميم واكتشاف نماذج أولية جديدة من الأدوية المضادة لـ COVID -19.

Accessing COVID-19 vaccines is a challenge despite successful clinical trials. This burdens the COVID-19 treatment gap, thereby requiring accelerated discovery of anti-SARS-CoV-2 agents. This study explored the potential of anti-HIV reverse transcriptase (RT) phytochemicals as inhibitors of SARS-CoV-2 non-structural proteins (nsps) by targeting in silico key sites in the structures of SARS-CoV-2 nsps. One hundred four anti-HIV phytochemicals were subjected to molecular docking with nsp3, 5, 10, 12, 13, 15, and 16. Top compounds in complex with the nsps were investigated further through molecular dynamics. The drug-likeness and ADME (absorption, distribution, metabolism, and excretion) properties of the top compounds were also predicted using SwissADME. Their toxicity was likewise determined using OSIRIS Property Explorer.Among the top-scoring compounds, the polyphenolic functionalized natural products comprised of biflavones 1, 4, 11, 13, 14, 15; ellagitannin 9; and bisisoquinoline alkaloid 19 were multi-targeting and exhibited strongest binding affinities to at least two nsps (binding energy = - 7.7 to - 10.8 kcal/mol). The top ligands were stable in complex with their target nsps as determined by molecular dynamics. Several top-binding compounds were computationally druggable, showed good gastrointestinal absorptive property, and were also predicted to be non-toxic.Twenty anti-HIV RT phytochemicals showed multi-targeting inhibitory potential against SARS-CoV-2 non-structural proteins 3, 5, 10, 12, 13, 15, and 16. Our results highlight the importance of polyhydroxylated aromatic substructures for effective attachment in the binding/catalytic sites of nsps involved in post-translational mechanism pathways. As such with the nsps playing vital roles in viral pathogenesis, our findings provide inspiration for the design and discovery of novel anti-COVID-19 drug prototypes.