The project aims to identify the genetic underpinnings of heritable cardiac disorders that are associated with heart failure and sudden cardiac death. The research entails the comparison of the frequency of genetic variants spread across the genome in cases with these disorders and controls. The ultimate aim is to improve the care of affected patients by improving our ability to diagnose these disorders, to assess risk of major adverse cardiac events in affected patients and improve therapeutic strategies.

Inherited cardiac disorders are an important cause of sudden cardiac death in young individuals. The discovery of Mendelian disease genes has had a marked impact on the care of patients with these disorders. Yet significant challenges that hinder the clinical utility of genetic testing remain. In families wherein the Mendelian genetic defect is identified, one observes highly variable disease severity among carriers of the familial genetic defect. Furthermore, in some individuals, a Mendelian genetic defect is not found despite extensive genetic testing of the known genes. Proof-of-concept collaborative studies by the applicants from the Netherlands and Japan, have provided unequivocal evidence that these observations are due to the fact that these disorders are genetically more complex than previously assumed. They now want to join forces to further delineate the polygenic architecture of these disorders and identify the contributory genetic variation. Collaboration is needed as these disorders are rare: the joint analysis of the European descent patients being studied by the group from the Netherlands, and the Japanese patients being studied by the Japanese group, will provide a remarkable boost in statistical power for the robust identification of the contributory genetic variants. Furthermore, their collaboration and intersection of data on European and Japanese patients will provide a unique possibility to decipher variants that contribute in both ancestry groups and those that are ancestry-specific. It is envisaged that their findings will lead to a refinement of genetic testing that will enable a more accurate prediction of risk for sudden cardiac death in the individual patient. They propose to discuss this topic and other timely topics of relevance to inherited cardiac disorders during a 3-day seminar in Japan. The researchers that will participate from the Netherlands and and from Japan include established (clinician-)scientists working at the forefront of the field internationally. Besides established researchers, researchers at earlier stages of their career, including PhD students, will also participate. The previous collaboration between the researchers from the Netherlands and Japan, as well as their individual stature in the field ensures success of the proposed research. Furthermore, their extensive network with different stakeholders encompassing academia, medicine (clinical care), individual patients, patient organisations and industry, ensures the timely dissemination and implementation of knowledge gained.

Erfelijke hartspierziekten die veelal overerven met een kans van 50% (autosomaal dominant) waaronder aritmogene cardiomyopathie (ACM) en de specifieke sub-vorm aritmogene rechter ventrikel cardiomyopathie (ARVC) zijn heel erg variabel in hun uitingsvorm. Deze variabiliteit bestaat zowel binnen als tussen families. Het kan leiden tot hartfalen waarvoor een harttransplantatie nodig is, maar kan soms zonder verschijnselen zijn totdat levensbedreigende hartritmestoornissen leiden tot plots overlijden op jonge leeftijd. Het kan ook een leven lang zonder symptomen verlopen. Deze variabiliteit wordt nog slecht begrepen. Een van de factoren die mogelijk leidt tot een vroegere en/of meer ernstige manifestatie van ziekte, is het verrichten van lichamelijke inspanning. Ondanks deze observatie, is het nog moeilijk te voorspellen wie een verhoogd risico heeft op ernstige levensbedreigende ritmestoornissen. Het plaatsen van een ICD (implanteerbare defibrillator) is een geaccepteerde methode om levensbedreigende ritmestoornissen te couperen. Punt is dat niet goed ingeschat kan worden welke patienten hier baat bij hebben en voor wie het plaatsen van een ICD misschien niet nodig is. Een betere risico-inschatting is van belang voor de behandeling van individuele patienten met ACM: onnodige of ontijdige plaatsing van ICDs kan worden voorkomen. Naast deze risico-inschatting op individueel niveau, is het belangrijk dat familieleden met een verhoogd risico op ACM worden opgespoord; een tijdige ontdekking en behandeling kan ziekte immers uitstellen en complicaties zoals plotse dood kunnen worden voorkomen. Minder dan de helft van de familieleden met een verhoogd risico op ACM melden zich voor aanvullend onderzoek. Een meerderheid meldt zich dus niet en hebben dus een verhoogd risico om toch ernstige gevolgen van deze ziekte te krijgen zoals plots overlijden. Het doel van dit onderzoek is daarom: 1. Binnen een gezamenlijk groot cohort van patienten (NL-USA) te onderzoeken hoe familieleden met een verhoogd risico het beste opgespoord kunnen worden 2. inventariseren of lichamelijke inspanning bij patienten met ACM door een PLN mutatie gepaard gaat met een ernstiger beeld of een vroegere manifestatie van ziekte 3. met de reeds verzamelde data een model opstellen om risicos te voorspellen en dit model te valideren Met de uitkomsten wordt verwacht dat er meer mensen met de erfelijke hartspierziekte ACM worden opgespoord, deze een gepast inspanningsadvies krijgen en er een risico-inschattingsmodel bestaat dat behulpzaam is in de dagelijkse praktijk voor patienten met ACM/ARVC.

Door verschillende soorten medische gegevens te combineren kunnen medische AI-systemen de gezondheid van een patiënt vervolgen in de tijd, bepalen of er behoefte is aan specialistische controles en toekomstige problemen voorspellen. Huidige AI-tools hebben echter moeite met het verwerken van onvolledige of inconsistente medische gegevens en kunnen niet goed voorspellen hoe de gezondheidssituatie van een patiënt in de loop van de tijd verandert. We streven ernaar een multimodaal AI-systeem te creëren dat verschillende soorten diagnostische informatie (hartfilmpjes, MRI-beelden, patiëntgegevens) kan combineren om een ​​completer beeld van de gezondheidsstatus van de patiënt te geven en hiermee vroegtijdig problemen op kan sporen.